Разные типы метилирования регулируют механизмы клеточного роста и защиты

Источник: phys.org

Молекулярные пути, участвующие в клеточном цикле, являются сложными и их трудно контролировать. Лучшее понимание механизмов клеточного контроля и возможных причин их сбоя при раковых заболеваниях открывает дверь к разработке эффективных лекарств. Теперь международная команда ученых во главе с Шуншенгом Чжэном (Агентство по науке, технологиям и исследованиям Сингапура, A*STAR) выявила детали одного сложного механизма управления. Исследователи сосредоточили внимание на белке E2F-1, имеющем решающее значение в клеточном цикле. Протеин регулирует экспрессию многих генов, вовлеченных в клеточный рост и репликацию.

Предыдущие исследования показали, что торможение белков E2F-1 и его близких родственников, E2F-2 и E2F-3, полностью прекращает клеточный рост. Поэтому ученые были достаточно уверены в том, что белок содействует росту клеток. Но в других исследованиях выяснилось, что гиперактивация белка запускает форму клеточного самоубийства, называемую апоптозом. Г-н Чжэн и его коллеги задались целью определить молекулярные механизмы, лежащие в основе этих противоположных явлений. Как и для многих других белков, молекулярные метки добавляются к специфическим участкам на E2F-1 в процессе, называемом метилирование. Ученые обнаружили, что в определенном участке E2F-1 метилирование может произойти двумя способами — симметричным (SDMA) или ассиметричным (ADMA). Как поясняет г-н Чжэн, эти два состояния являются ключом к пониманию противоположных функций белка.

Удаление SDMA E2F-1 приводит к увеличению апоптоза и уменьшению клеточного роста. Когда же ученые удалили ADMA E2F-1, эффект был противоположным, наблюдалось увеличение клеточного роста и репликации. Кроме того, выяснилось, что повреждения ДНК в клетках обычно вызывают ассиметричное метилирование, которое приводит к апоптозу опухолевых клеток и тем самым защищает от рака. Но в злокачественных клетках этот механизм не работает. По словам г-на Чжэна, некоторые распространенные противораковые препараты (в частности доксорубицин) работают по пути повторной активации машины повреждения ДНК. Доксорубицин имеет возможность удалять SDMA E2F-1 и запускать апоптоз. Но лекарство работает как дробовик, повреждая и здоровые, и раковые клетки. В итоге возникают побочные эффекты — проблемы с сердцем, тошнота и выпадение волос. Тщательное планирование взаимодействия с молекулами-мишенями может помочь создать более безопасное лекарство.